Sémaglutide hebdomadaire sous-cutané avec administration automatisée d'insuline dans le diabète de type 1 : un essai croisé randomisé en double aveugle

Lumière Écrivain Jan 10, 2025 Jan 10, 2025 11 min read

Table of Contents−

Conception de l'étude
L'étude était un essai croisé randomisé, en double aveugle, réalisé à l'Institut de recherche du Centre universitaire de santé McGill à Montréal, Québec, Canada. Chaque bras durait 15 semaines, avec 2 semaines de sevrage, pour une durée totale de l'étude de 32 semaines. Le protocole a été approuvé par le comité d'éthique de la recherche du Centre universitaire de santé McGill et de Santé Canada et est disponible dans les documents supplémentaires. L'étude a été enregistrée sur le site Web ClinicalTrials.gov, sous le numéro d'enregistrement. NCT05205928avant le début des études.
Participants
Nous avons recruté des participants âgés de 18 ans et plus ayant un diagnostic de DT1 depuis 1 an ou plus, utilisant une pompe à insuline pendant 3 mois ou plus, une HbA1c de 11 % ou moins et, le cas échéant, acceptant d'utiliser une méthode de contrôle des naissances chez les personnes en âge de procréer ou évitement actif de la grossesse pendant l'essai. Les critères d'exclusion incluaient l'actualité ou la récente (−² ou moins, antécédents personnels ou familiaux de cancer médullaire de la thyroïde ou de néoplasie endocrinienne multiple de type 2, chirurgie bariatrique dans les 6 mois, toute réaction indésirable antérieure aux GLP1-RA, utilisation régulière d'hydroxyurée, toute maladie médicale ou psychiatrique grave pouvant interférer avec la participation à l'essai. , rétinopathie diabétique ou gastroparésie cliniquement significative, non-respect du protocole de l'étude ou des recommandations du groupe de recherche, incapacité ou refus de se conformer aux pratiques sûres de gestion du diabète, incapacité d'utiliser le système AID ou tout autre problème de sécurité pour le participant selon le jugement clinique de l'investigateur. Le seuil d'IMC a été choisi pour évaluer au mieux le critère d'évaluation principal (temps dans la plage, c'est-à-dire le contrôle glycémique) à travers plusieurs mécanismes hypothétiques du sémaglutide, tout en réduisant le risque d'insuffisance pondérale des participants. Ceci est similaire aux essais antérieurs évaluant les GLP1-RA dans le DT1²³. Le recrutement a été effectué dans la Division d'endocrinologie du Centre universitaire de santé McGill et auprès de participants à l'étude antérieure intéressés à être contactés pour des études futures.
Procédures
Lors de la visite initiale, les procédures d'étude ont commencé après que le consentement éclairé écrit ait été obtenu et documenté. Des données démographiques telles que l'âge, la durée du diabète, les antécédents médicaux et les médicaments ont été obtenues ; le sexe biologique et le genre déclarés par les participants ont été obtenus. Des tests de laboratoire et un examen physique ont été effectués. Cela a été combiné à une visite de formation, au cours de laquelle 30 à 60 minutes d'examen de la gestion du diabète (par exemple, l'hypoglycémie et la gestion de l'exercice) et une formation sur la technique d'injection du médicament (sémaglutide ou placebo) ont été réalisées.
Après la visite initiale, une période de titration de dose de médicament de 11 semaines a été initiée : 0,25 mg par semaine pendant 4 semaines, puis 0,5 mg par semaine pendant 4 semaines, puis 1 mg par semaine. L'équipe d'étude a réduit les doses en cas d'intolérance des participants aux effets secondaires. Les participants sont restés sous leur thérapie habituelle par pompe tout au long de la période de titration. Un examen à distance des effets secondaires et des rapports CGM a été effectué aux jours 7, 21, 32, 56, 63 et 77 (± 2 jours) des périodes de titration de dose, et en outre comme spécifié dans le protocole de l'étude, selon les besoins selon le jugement de l'équipe de recherche. . Des ajustements d'insuline ont été apportés pour réduire l'hypoglycémie et l'hyperglycémie manifeste.
Après la période de titration de dose, les participants ont utilisé notre système AID basé sur la recherche pendant 28 jours. Un système AID basé sur la recherche a été choisi pour minimiser le biais de sélection des utilisateurs de pompes qui possédaient le matériel de pompe le plus récent et parce que l'utilisation commerciale de l'AID n'était pas aussi répandue au Canada au moment de la création du protocole. Le système comprenait une pompe Ypsomed (Ypsomed), un CGM Dexcom G6 (Dexcom) et un smartphone Pixel 2 avec une application exécutant l'algorithme de dosage d'insuline McGill.⁴⁴. Le système a été initialisé avec les doses quotidiennes totales d'insuline, les ratios de glucides et les débits basaux d'insuline des participants. Le glucose cible du système a été fixé à 6 mmol l⁻¹ initialement mais a été réduit à 5,5 mmol·l⁻¹ si temps passé en dessous de 3,9 mmol·l⁻¹ était faible. Des suivis à distance ont été effectués aux jours 4, 7 et 21 (± 2 jours) d'utilisation de l'AID pour examiner les rapports CGM et ajuster les ratios de glucides et les débits basaux, si nécessaire. Des suivis supplémentaires ont été effectués au besoin selon le jugement de l'équipe de recherche pour des raisons de sécurité ; ces suivis supplémentaires étaient prédéfinis dans le protocole.
À la fin de l’utilisation de l’AID, des tests en laboratoire et des mesures anthropométriques ont été effectués. Les participants sont revenus à leur insuline habituelle pendant une période de sevrage de 2 semaines. Après la période de sevrage, le deuxième médicament à l'étude a été initié, avec des procédures identiques à celles de la première intervention. La période de deux semaines était une « simulation de délavage » ; en raison de la longue période de titration de dose (11 semaines) et du résultat principal mesuré au cours des 4 semaines suivantes, les participants ont eu 13 semaines de période de sevrage fonctionnel.
Traitement des données
Les données de glucose, d'insuline et de repas du système AID étaient automatiquement synchronisées avec un serveur cloud sécurisé chaque fois que l'appareil du participant était connecté à Internet. Un membre de l'équipe de recherche a récupéré manuellement les données au format JSON du serveur cloud sur un appareil dédié à la recherche pour une analyse plus approfondie. Un script personnalisé a prétraité les données JSON pour calculer des graphiques et des mesures pertinents pour les suivis et les résultats de l'étude. Pour les données de la période de titration, les résultats de la CGM, les besoins en insuline et l'apport en glucides ont été saisis manuellement à partir des pompes et du logiciel commercial CGM dans une base de données sécurisée. Les entrées manuelles ont été confirmées indépendamment par deux membres de l'équipe.
Randomisation et masquage
Les participants ont été randomisés selon leur séquence d'intervention, soit sémaglutide puis placebo, soit placebo puis sémaglutide. La randomisation par blocs a été réalisée avec des tailles de blocs sélectionnées au hasard de 4, 6 ou 8 par un chercheur non impliqué auprès des participants à l'aide de l'outil en ligne Sealed Envelope Ltd.⁴⁵. Une fois l’éligibilité et l’inscription confirmées, les participants ont été officiellement inscrits dans la séquence de randomisation. Une enveloppe avec l'identifiant de l'étude du participant et la séquence de randomisation a été placée en réserve pour être ouverte en cas d'urgence dans l'essai ; une deuxième enveloppe avec l'identifiant de l'étude du participant et la séquence de randomisation a été ouverte et placée dans le formulaire de rapport de cas d'étude du participant. Cette seconde enveloppe a été ouverte, signée et datée par l'un des enquêteurs du procès. Les séquences de randomisation n'ont été révélées qu'après la dernière visite du dernier participant. Le sémaglutide ou le placebo ont été délivrés par la pharmacie de recherche, qui n'était pas informée de l'attribution des médicaments.
Pour masquer le médicament à l'étude, du sémaglutide ou un placebo (solution saline) dans des flacons stériles en verre ambré ont été administrés aux participants, ainsi que des seringues à insuline, distribuées par la pharmacie de recherche, qui n'étaient pas informées de l'attribution des médicaments. Les participants administreraient respectivement 0,19, 0,37 ou 0,74 ml pour correspondre à 0,25, 0,5 et 1 mg. Les participants, les enquêteurs et les autres membres du personnel de recherche ne connaissaient pas l'attribution.
Résultats
Le critère d'évaluation principal était le temps passé dans la plage de glycémie cible de 3,9 à 10,0 mmol·l.⁻¹ (durée comprise dans l'intervalle) entre le sémaglutide (à la dose maximale tolérée) et le placebo, au cours des 28 jours d'utilisation de l'AID. Les critères d'évaluation secondaires comprenaient le taux de glucose moyen, l'écart-type et le coefficient de variation des taux de glucose, ainsi que le temps passé en hyperglycémie (au-dessus de 10,0 et 13,9 mmol·l).⁻¹) et hypoglycémie (moins de 3,0 et 3,9 mmol·l⁻¹). Les résultats diurnes (6 h 00 à 24 h 00) et nocturnes (24 h 00 à 6 h 00) ont également été évalués. Les autres critères d'évaluation secondaires comprenaient les mesures anthropométriques, les besoins en insuline, l'apport en glucides et les analyses de laboratoire (par exemple, HbA1c).
Analyse statistique
Une différence de 6,25 points de pourcentage (soit 90 minutes par jour) dans le temps passé dans la plage a été jugée significative.^44,46. En supposant un écart-type de 10 % dans la différence^46,47,4823 participants fourniraient une puissance de 80 % pour détecter cette différence à un niveau de signification de 5 %. Pour tenir compte d'un taux d'abandon de 20 %, 28 participants ont été recrutés.
Un modèle linéaire à effets mixtes a été utilisé pour évaluer les effets du traitement tout en ajustant l'ordre des interventions. Pour examiner l'effet de report dans les critères de jugement primaires et secondaires, les modèles ont été ajustés avec les termes d'interaction de traitement par période. Les valeurs résiduelles ont été examinées pour déterminer leur normalité et, si elles étaient asymétriques, un test de Wilcoxon avec signe de rang a été utilisé. P.
Le traitement des données a été effectué à l'aide de MATLAB (v.R2024a) ; les analyses statistiques ont été effectuées avec SPSS (v.29.0.1.1).
Surveillance de la sécurité
Un comité de sécurité et de surveillance des données composé de deux endocrinologues spécialisés dans les soins aux adultes DT1, indépendants de l'étude, a examiné par intermittence les données pour en vérifier la sécurité. Le comité de sécurité et de surveillance des données a examiné les données en aveugle et a tenu deux réunions. La première réunion a examiné les données des participants 1 à 6 et la deuxième réunion a examiné les données des participants 7 à 14. Des réunions pouvaient également être programmées en cas d'EI grave soupçonné d'être causé par l'étude, mais cela n'a pas eu lieu. Le but de l'examen des données était de confirmer l'absence de réductions extrêmes et potentiellement dangereuses des doses d'insuline, de l'apport en glucides ou du poids, ainsi que l'absence de niveaux de glucose dangereux (par exemple, temps passé en dessous de 3,9 mmol·l⁻¹ plus de 4 %) dans l’une ou l’autre intervention.
Résumé du rapport

Conception de l'étude

L'étude était un essai croisé randomisé, en double aveugle, réalisé à l'Institut de recherche du Centre universitaire de santé McGill à Montréal, Québec, Canada. Chaque bras durait 15 semaines, avec 2 semaines de sevrage, pour une durée totale de l'étude de 32 semaines. Le protocole a été approuvé par le comité d'éthique de la recherche du Centre universitaire de santé McGill et de Santé Canada et est disponible dans les documents supplémentaires. L'étude a été enregistrée sur le site Web ClinicalTrials.gov, sous le numéro d'enregistrement. NCT05205928avant le début des études.

Participants

Nous avons recruté des participants âgés de 18 ans et plus ayant un diagnostic de DT1 depuis 1 an ou plus, utilisant une pompe à insuline pendant 3 mois ou plus, une HbA1c de 11 % ou moins et, le cas échéant, acceptant d'utiliser une méthode de contrôle des naissances chez les personnes en âge de procréer ou évitement actif de la grossesse pendant l'essai. Les critères d'exclusion incluaient l'actualité ou la récente (−² ou moins, antécédents personnels ou familiaux de cancer médullaire de la thyroïde ou de néoplasie endocrinienne multiple de type 2, chirurgie bariatrique dans les 6 mois, toute réaction indésirable antérieure aux GLP1-RA, utilisation régulière d'hydroxyurée, toute maladie médicale ou psychiatrique grave pouvant interférer avec la participation à l'essai. , rétinopathie diabétique ou gastroparésie cliniquement significative, non-respect du protocole de l'étude ou des recommandations du groupe de recherche, incapacité ou refus de se conformer aux pratiques sûres de gestion du diabète, incapacité d'utiliser le système AID ou tout autre problème de sécurité pour le participant selon le jugement clinique de l'investigateur. Le seuil d'IMC a été choisi pour évaluer au mieux le critère d'évaluation principal (temps dans la plage, c'est-à-dire le contrôle glycémique) à travers plusieurs mécanismes hypothétiques du sémaglutide, tout en réduisant le risque d'insuffisance pondérale des participants. Ceci est similaire aux essais antérieurs évaluant les GLP1-RA dans le DT1²³. Le recrutement a été effectué dans la Division d'endocrinologie du Centre universitaire de santé McGill et auprès de participants à l'étude antérieure intéressés à être contactés pour des études futures.

Procédures

Lors de la visite initiale, les procédures d'étude ont commencé après que le consentement éclairé écrit ait été obtenu et documenté. Des données démographiques telles que l'âge, la durée du diabète, les antécédents médicaux et les médicaments ont été obtenues ; le sexe biologique et le genre déclarés par les participants ont été obtenus. Des tests de laboratoire et un examen physique ont été effectués. Cela a été combiné à une visite de formation, au cours de laquelle 30 à 60 minutes d'examen de la gestion du diabète (par exemple, l'hypoglycémie et la gestion de l'exercice) et une formation sur la technique d'injection du médicament (sémaglutide ou placebo) ont été réalisées.

Après la visite initiale, une période de titration de dose de médicament de 11 semaines a été initiée : 0,25 mg par semaine pendant 4 semaines, puis 0,5 mg par semaine pendant 4 semaines, puis 1 mg par semaine. L'équipe d'étude a réduit les doses en cas d'intolérance des participants aux effets secondaires. Les participants sont restés sous leur thérapie habituelle par pompe tout au long de la période de titration. Un examen à distance des effets secondaires et des rapports CGM a été effectué aux jours 7, 21, 32, 56, 63 et 77 (± 2 jours) des périodes de titration de dose, et en outre comme spécifié dans le protocole de l'étude, selon les besoins selon le jugement de l'équipe de recherche. . Des ajustements d'insuline ont été apportés pour réduire l'hypoglycémie et l'hyperglycémie manifeste.

Après la période de titration de dose, les participants ont utilisé notre système AID basé sur la recherche pendant 28 jours. Un système AID basé sur la recherche a été choisi pour minimiser le biais de sélection des utilisateurs de pompes qui possédaient le matériel de pompe le plus récent et parce que l'utilisation commerciale de l'AID n'était pas aussi répandue au Canada au moment de la création du protocole. Le système comprenait une pompe Ypsomed (Ypsomed), un CGM Dexcom G6 (Dexcom) et un smartphone Pixel 2 avec une application exécutant l'algorithme de dosage d'insuline McGill.⁴⁴. Le système a été initialisé avec les doses quotidiennes totales d'insuline, les ratios de glucides et les débits basaux d'insuline des participants. Le glucose cible du système a été fixé à 6 mmol l⁻¹ initialement mais a été réduit à 5,5 mmol·l⁻¹ si temps passé en dessous de 3,9 mmol·l⁻¹ était faible. Des suivis à distance ont été effectués aux jours 4, 7 et 21 (± 2 jours) d'utilisation de l'AID pour examiner les rapports CGM et ajuster les ratios de glucides et les débits basaux, si nécessaire. Des suivis supplémentaires ont été effectués au besoin selon le jugement de l'équipe de recherche pour des raisons de sécurité ; ces suivis supplémentaires étaient prédéfinis dans le protocole.

À la fin de l’utilisation de l’AID, des tests en laboratoire et des mesures anthropométriques ont été effectués. Les participants sont revenus à leur insuline habituelle pendant une période de sevrage de 2 semaines. Après la période de sevrage, le deuxième médicament à l'étude a été initié, avec des procédures identiques à celles de la première intervention. La période de deux semaines était une « simulation de délavage » ; en raison de la longue période de titration de dose (11 semaines) et du résultat principal mesuré au cours des 4 semaines suivantes, les participants ont eu 13 semaines de période de sevrage fonctionnel.

Traitement des données

Les données de glucose, d'insuline et de repas du système AID étaient automatiquement synchronisées avec un serveur cloud sécurisé chaque fois que l'appareil du participant était connecté à Internet. Un membre de l'équipe de recherche a récupéré manuellement les données au format JSON du serveur cloud sur un appareil dédié à la recherche pour une analyse plus approfondie. Un script personnalisé a prétraité les données JSON pour calculer des graphiques et des mesures pertinents pour les suivis et les résultats de l'étude. Pour les données de la période de titration, les résultats de la CGM, les besoins en insuline et l'apport en glucides ont été saisis manuellement à partir des pompes et du logiciel commercial CGM dans une base de données sécurisée. Les entrées manuelles ont été confirmées indépendamment par deux membres de l'équipe.

Randomisation et masquage

Les participants ont été randomisés selon leur séquence d'intervention, soit sémaglutide puis placebo, soit placebo puis sémaglutide. La randomisation par blocs a été réalisée avec des tailles de blocs sélectionnées au hasard de 4, 6 ou 8 par un chercheur non impliqué auprès des participants à l'aide de l'outil en ligne Sealed Envelope Ltd.⁴⁵. Une fois l’éligibilité et l’inscription confirmées, les participants ont été officiellement inscrits dans la séquence de randomisation. Une enveloppe avec l'identifiant de l'étude du participant et la séquence de randomisation a été placée en réserve pour être ouverte en cas d'urgence dans l'essai ; une deuxième enveloppe avec l'identifiant de l'étude du participant et la séquence de randomisation a été ouverte et placée dans le formulaire de rapport de cas d'étude du participant. Cette seconde enveloppe a été ouverte, signée et datée par l'un des enquêteurs du procès. Les séquences de randomisation n'ont été révélées qu'après la dernière visite du dernier participant. Le sémaglutide ou le placebo ont été délivrés par la pharmacie de recherche, qui n'était pas informée de l'attribution des médicaments.

Pour masquer le médicament à l'étude, du sémaglutide ou un placebo (solution saline) dans des flacons stériles en verre ambré ont été administrés aux participants, ainsi que des seringues à insuline, distribuées par la pharmacie de recherche, qui n'étaient pas informées de l'attribution des médicaments. Les participants administreraient respectivement 0,19, 0,37 ou 0,74 ml pour correspondre à 0,25, 0,5 et 1 mg. Les participants, les enquêteurs et les autres membres du personnel de recherche ne connaissaient pas l'attribution.

Résultats

Le critère d'évaluation principal était le temps passé dans la plage de glycémie cible de 3,9 à 10,0 mmol·l.⁻¹ (durée comprise dans l'intervalle) entre le sémaglutide (à la dose maximale tolérée) et le placebo, au cours des 28 jours d'utilisation de l'AID. Les critères d'évaluation secondaires comprenaient le taux de glucose moyen, l'écart-type et le coefficient de variation des taux de glucose, ainsi que le temps passé en hyperglycémie (au-dessus de 10,0 et 13,9 mmol·l).⁻¹) et hypoglycémie (moins de 3,0 et 3,9 mmol·l⁻¹). Les résultats diurnes (6 h 00 à 24 h 00) et nocturnes (24 h 00 à 6 h 00) ont également été évalués. Les autres critères d'évaluation secondaires comprenaient les mesures anthropométriques, les besoins en insuline, l'apport en glucides et les analyses de laboratoire (par exemple, HbA1c).

Analyse statistique

Une différence de 6,25 points de pourcentage (soit 90 minutes par jour) dans le temps passé dans la plage a été jugée significative.^44,46. En supposant un écart-type de 10 % dans la différence^46,47,4823 participants fourniraient une puissance de 80 % pour détecter cette différence à un niveau de signification de 5 %. Pour tenir compte d'un taux d'abandon de 20 %, 28 participants ont été recrutés.

Un modèle linéaire à effets mixtes a été utilisé pour évaluer les effets du traitement tout en ajustant l'ordre des interventions. Pour examiner l'effet de report dans les critères de jugement primaires et secondaires, les modèles ont été ajustés avec les termes d'interaction de traitement par période. Les valeurs résiduelles ont été examinées pour déterminer leur normalité et, si elles étaient asymétriques, un test de Wilcoxon avec signe de rang a été utilisé. P.

Le traitement des données a été effectué à l'aide de MATLAB (v.R2024a) ; les analyses statistiques ont été effectuées avec SPSS (v.29.0.1.1).

Surveillance de la sécurité

Un comité de sécurité et de surveillance des données composé de deux endocrinologues spécialisés dans les soins aux adultes DT1, indépendants de l'étude, a examiné par intermittence les données pour en vérifier la sécurité. Le comité de sécurité et de surveillance des données a examiné les données en aveugle et a tenu deux réunions. La première réunion a examiné les données des participants 1 à 6 et la deuxième réunion a examiné les données des participants 7 à 14. Des réunions pouvaient également être programmées en cas d'EI grave soupçonné d'être causé par l'étude, mais cela n'a pas eu lieu. Le but de l'examen des données était de confirmer l'absence de réductions extrêmes et potentiellement dangereuses des doses d'insuline, de l'apport en glucides ou du poids, ainsi que l'absence de niveaux de glucose dangereux (par exemple, temps passé en dessous de 3,9 mmol·l⁻¹ plus de 4 %) dans l’une ou l’autre intervention.